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膝关节骨关节炎的非手术治疗现状
来自:成都军区昆明总医院全军创伤骨科研究所  点击:1677  发表时间:2016/4/25 11:00:13

    膝关节软骨损伤的发病率很高,Curl等对31 516例关节镜手术病例进行回顾性分析,结果发现有19 827例存在53 569处软骨损伤;Widuchowski等研究发现,膝关节软骨缺损的病灶常位于髌骨关节面及股骨内侧髁,OuterbridgeⅡ级损伤最为多见。因软骨组织缺乏血供,且高度分化的软骨细胞缺乏迁移、增殖的能力,故软骨组织损伤后极难修复。另外,关节软骨组织一旦损伤,将会导致级联放大关节损害,最终发展为骨关节炎(osteoarthritis,OA)。
    2014年,国际骨关节炎协会(Osteoarthritis Research So⁃ciety International, OARSI)更新了膝关节骨关节炎治疗指南,其全面总结了目前31种保守治疗方法的机制及评定推荐等级,建议膝OA应规范化治疗。虽然这些保守治疗方法已在临床上应用多年,但是仍没有一种能够使软骨损伤获得真正意义上的治愈。因此,研究者们开始转向生物制剂领域,如干细胞、富血小板血浆,并已将其应用于临床,希望能获得突破。
    非手术治疗包括非药物及药物治疗,为膝OA的基础治疗措施,适用于早、中期及存在手术禁忌的膝OA患者。目前,尽管国内外均有骨关节炎相关应用指南,但在我国的临床实践中,部分医生却未很好地遵循指南意见进行合理、规范治疗;而大部分老年患者则笃信传统医学,将骨关节炎误认为是“风湿病”,一方面热衷于服用药汤、熏蒸等疗法“祛湿”治病根,另一方面坚持高强度负重体力劳作。董雪等研究显示,我国门诊的膝OA治疗措施是以成分复杂的中成药治疗为主,忽略了理疗及运动疗法。因此,开展教育宣传以提高患者对膝OA的认识,制定推广行业指南并解释详细的实施方法,可大幅提高治疗膝OA的水平,这不仅是广大患者的需求,同样也是医务工作者的愿望和使命。
    本文以“骨关节炎”、“膝关节”、”保守治疗“、“osteoarthri⁃tis”、“cartilage degeneration”、“knee”、"conservative manage⁃ment”作为关键词,在CNKI、维普、Pubmed、Science Direct数据库进行检索,并重点选择近5年文献,着重对目前膝OA保守治疗方法的作用机制、临床疗效及注意问题作一综述,希望能对此病的一些疑问和争议作出解答。
一、功能锻炼及理疗
    功能锻炼被认为是膝OA保守治疗的首选方法,具有缓解疼痛、提高关节活动功能的疗效;其短期疗效确切,但长期(超过治疗后6个月)疗效会逐渐减低。功能锻炼的作用机制可归纳为5大因素。(1)神经肌肉因素:强壮的肌肉可稳定关节、减缓肌肉本体感觉的衰退,有利于维持关节运动时的平稳、预防肌肉痉挛、吸收负重压力;(2)关节周围因素:增加韧带及肌腱活动柔韧性、提高骨密度;(3)关节内因素:改善关节软骨代谢、促进血液循环,有利于清除关节液及滑膜的炎性物质、泵压关节液给软骨组织作为营养;(4)患者一般情况:有利于改善并发疾病病情、减肥可减轻关节负重;(5)社会因素:提高患者的幸福感及价值感,减少抑郁情绪。
     Juhl等总结既往研究经验指出,有氧运动(跑步、踩单车、水上运动)、抗阻锻炼(肌力训练)及健身操(太极、瑜伽)对缓解关节疼痛及提高活动功能有同等疗效,但是采用单一类型锻炼方法的效果优于混用多类,且不应在同一天采用两种锻炼方法。由于每种锻炼方法的频率、持续时间、运动强度均不一致,所以很难对各方法的运动量做出最佳指导。Bennell等研究认为,按计划每天进行至少3次或每周至少12次的同一类型锻炼疗效较好,每周进行中、高强度有氧运动时间最好累计达300 min(高龄者为150 min)。也有学者对运动强度进行相关研究,他们将膝OA患者分为3组,分别接受高强度抗阻锻炼(34例,阻力为60% 的最大抗阻负荷)、低强度抗阻锻炼(34例,阻力为10% 的最大抗阻负荷)和空白对照组(不进行抗阻锻炼),随访8周,结果显示高、低强度组比较差异无统计学意义,但高强度组的疼痛及功能评分改善幅度稍优于低强度组。因此,医生的监督及疏导、患者的坚持、社会的鼓励对提高治疗膝OA的长期疗效非常重要。
    物理治疗指利用物理因素作用于人体,使其产生有利的反应,消除致病因素,改善病理过程,达到治病目的。目前,用于治疗膝OA的理疗方式繁多,因其治疗费用低、无明显不良反应而受到患者青睐。Larmer等根据全球17个临床应用指南的推荐程度将理疗总结为:强烈推荐(手法治疗、经皮神经电刺激、水疗)、推荐(热透疗法、电刺激、胶布贴扎)、谨慎使用(超声、夹板)、不推荐(激光、磁疗、针灸、推拿按摩)。手法治疗可松解关节粘连、减少软组织挛缩及纤维化、中断炎性反应、减低关节痛觉敏感度,故可缓解疼痛、提高关节活动度及灵活性;其中关节松动术作用效果最为显著。
     Moss等比较接受大幅度(Maitland Ⅲ级)、小幅度(MaitlandⅠ/Ⅱ级)和未接受关节松动治疗患者的术后疼痛评分,结果显示未接受治疗者较接受大、小幅度联合治疗者的疼痛评分高3~4倍。电刺激治疗包括干扰电疗、神经肌肉电刺激和经皮神经电刺激,其中以经皮神经电刺激为优。一项多中心的临床随机对照双盲试验结果显示,干扰电疗、经皮神经电刺激和热透疗法均能改善关节的VAS、WOMAC评分及步行距离。
    Ali等采用随机对照法比较关节松动术与经皮神经电刺激的疗效,随访1年,结果显示,与治疗前相比两者均有良好疗效,但关节松动术的WOMAC评分优于经皮神经电刺激。
二、镇痛药物
    因约80%膝OA患者存在影响日常活动的反复、持续性疼痛,故服用止痛药是常用的提高患者生活质量的方法。对乙酰氨基酚,因价格低廉和安全性高而成为口服镇痛药的首选,如使用得当,可长期服用。乙酰氨基酚的作用机制是抑制中枢环氧化酶活性,主要选择性抑制COX⁃2。尽管其是较安全的镇痛药物,但仍会产生如延长华法林的半衰期、损害肝脏等不良反应。当对乙酰氨基酚镇痛效果不佳时,国际骨关节炎协会推荐改用非甾体抗炎药(NSAIDs)。
    NSAIDs主要包括以下几类:丙酸类衍生物(萘普生、布洛芬、酮布芬)、乙酸类衍生物(吲哚美辛、双氯芬酸)、烯醇酸衍生物(吡罗昔康)、灭酸酯类(甲氯灭酸盐)、选择性COX⁃2抑制剂(塞来昔布)等。NSAIDs作用机制为抑制环氧化酶活性,减少炎性反应过程中前列腺素的生产。但目前大多数NSAIDs为非选择性抑制剂,因此存在上消化道出血风险。对于有上消化道出血高风险的患者,建议可加用胃黏膜保护剂,或选用外用NSAIDs、选择性COX⁃2抑制剂。
    选择性COX⁃2抑制剂的镇痛效果与非选择性NSAIDs相当,虽然其有更低的消化道不良反应,但价格昂贵且有冠状动脉血栓形成的风险。因此,应在充分评估患者消化道出血与冠状动脉血栓形成的风险权重后,再慎重做出选择用药。外用NSAIDs药物(如双氯芬酸)的镇痛效果与相应口服药物相当,而致全身作用及不良反应更少;其通过皮肤渗入浅层组织,甚至能进入深层组织和循环系统,以抑制过氧化物酶活性而发挥镇痛作用。当上述镇痛药物对患者无效且又无手术适应证时,可使用阿片类药物,但这类药物不良反应大,如眩晕、呕吐,导致患者依从性低。
    镇痛药物是否会对软骨组织产生不良影响,各方面的研究结果分歧较大,但目前普遍认为,非选择性NSAIDs对关节软骨有害,而选择性NSAIDs对关节软骨有利。Ding等进行的一项涉及395例膝OA患者长达2.9年的研究,结果显示服用选择性NSAIDs的患者股骨内髁软骨缺损面积缩小,而服用非选择性NSAIDs的患者股骨内外髁软骨缺损面积增大;两者的软骨丢失体积相比,在股骨内髁为3.1%和5.3%,在外髁为1.1%和3.6%(均P<0.05)。
三、延缓关节软骨退变药物
    这类药物包括氨基葡萄糖、硫酸软骨素和双醋瑞因。氨基葡萄糖,是糖胺聚糖的前体物质(软骨细胞外基质蛋白多糖的一种主要成分),口服后90%能被吸收入体内,并且迅速达到关节软骨组织,刺激软骨细胞合成生理性的聚氨基葡萄糖和蛋白多糖,刺激滑膜细胞合成透明质酸。此外,其可抑制损伤软骨的酶(如胶原酶和磷脂酶A2)的活性,具有轻度抗炎作用。一项临床随机对照研究(142例)的结果显示,硫酸化的氨基葡萄糖较盐酸化的疗效更优,每天服用1 250~1 500 mg,且连续服用6个月才能显示出缓解疼痛的功能,连续服用2年才可显示出改善关节重构。Her⁃rero⁃Beaumont等对氨基葡萄糖、安慰剂和对乙酰氨基酚的疗效进行双盲、随机对比研究,随访6个月,采用Lequesne指数和WOMAC评分进行评价,结果显示服用氨基葡萄糖者的疗效明显优于安慰剂组,但与对乙酰氨基酚疗效相仿。另一临床试验比较服用氨基葡萄糖与安慰剂者行关节置换的比例,随访8年,结果显示服用氨基葡萄糖者行关节置换的比例低于安慰剂组。然而,最近一项Meta分析显示,无论是硫酸化还是盐酸化氨基葡萄糖,其在缓解关节疼痛方面的疗效并无既往研究的显著。长期服用氨基葡萄糖可发生胃肠道不适,如疼痛、腹泻、呕吐等。
    硫酸软骨素是软骨细胞外基质蛋白多糖的一种类型,其保护关节软骨的作用机制至今未明。既往研究认为,其可抑制基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶的表达、对抗白细胞介素⁃1,诱导软骨细胞外基质的蛋白多糖和Ⅱ型胶原蛋白合成;减少细胞丝裂原活化蛋白激酶的磷酸化和核转录因子⁃κB激活,从而降低引起软骨细胞凋亡的炎性介质水平;同时抑制由白细胞介素⁃1引起的细胞内炎性反应。另外,硫酸软骨素能促进关节滑膜分泌透明质酸和抑制炎症,同时还可保护软骨下骨。
    目前,多数认为硫酸软骨素是一种显效缓慢、作用稳定而不良反应少的药物,每天服用800~1 200 mg,分次服用疗效更好。与安慰剂相比,Wildi等采用MRI对69例患者行双盲、随机、对照研究服药后6个月和12个月全膝软骨体积减少程度,结果显示硫酸软骨素减少体积的比率较低,但Railhac等研究却显示两者的软骨体积减少程度比较,差异无统计学意义;服药后2年的长期疗效比较在Kahan等的试验得到探索,关节间隙减少的程度,硫酸软骨素较安慰剂低,其临床症状评分也显示出明显优势。但有研究者综合分析了3 803例患者的治疗效果,认为硫酸软骨素与安慰剂或氨基葡萄糖相比,对关节疼痛的缓解及间隙的改善并无更有效,认为其临床疗效尚未确切。
    双醋瑞因,为一种蒽醌衍生物,可抑制骨关节炎的促炎介质白细胞介素⁃1β的生成及活性,同时中断基质金属蛋白酶和蛋白聚糖酶的分泌,故可发挥缓解疼痛、防止软骨细胞外基质降解、修复关节软骨功能的作用。Pavelka等临床试验,服用双醋瑞因3个月,在第5个月时比较其与安慰剂的WOMAC评分,结果显示双醋瑞因的评分更低,提示其停药后仍具有持续的残留作用。但Fidelix等Meta分析认为,双醋瑞因的临床疗效微弱至中等,目前尚无确凿证据说明其能改善关节炎症状及延缓病情进展。另外,在初始服药时出现腹泻是其主要不良反应。欧洲药品管理局并未将其列为治疗关节炎的药物。
四、营养品及中草药
    S⁃腺苷甲硫氨酸是一种营养品,主要用于治疗抑郁、肝疾病和OA,但用于治疗OA的作用机制不明。有研究提示其能通过促进蛋白多糖的合成和抑制炎性反应来达到镇痛效果。据综述分析656例患者的随访结果显示,其与安慰剂在缓解疼痛及提高关节功能方面无显著差异,作者认为其临床疗效尚不确切,不推荐长期规律服用。目前,S⁃腺苷甲硫氨酸治疗OA时常规的服用剂量为1 200 mg/d,不良反应的报道较少,没有严重不良反应的报道。
    在我国,有大量患者曾使用过中草药内服或外用来治疗关节炎,但其临床使用没有相应的指南。中药外用疗法是在膝关节表面采用中药敷贴、涂抹、热熨或熏洗的方式,以改善局部血液循环、降低局部神经敏感性来达到治疗效果。这些外用药物大多为复方中药制剂,如复方活血膏;张磊等总结近10年来外用中药的使用规律,提示最为常用的是川乌、当归、草乌、威灵仙。中医理论认为,膝OA的根本病因是肝肾亏虚,诱因是寒邪入侵,病理结局是淤血积滞,故内服中药疗法主要是从补肝肾、祛湿、活血方面进行治疗,如陶庆文等将骨痹通方和氨基葡萄糖进行对比(120例),结果提示骨痹通方连服8周后,VAS评分与氨基葡萄糖比较无统计学差异,而WOMAC评分较低。文献报道,玫瑰果实粉末、鬼爪草、玄参亦能缓解关节炎疼痛。
五、关节腔注射药物
    糖皮质激素的作用机制十分复杂,其在多个水平上干扰免疫炎症反应的级联过程而发挥抗炎作用,其方式:减弱抗原调理、干扰炎性细胞与血管内皮细胞间的黏附及迁移、减少及拮抗白细胞介素⁃1而中断细胞间的信息传导、减少白三烯及前列腺素的合成、抑制中性粒细胞过氧化物酶和金属蛋白酶及其激活体的产品生成、减少免疫球蛋白生成。关节腔注射可使其在关节液内保持长久的高浓度,从而发挥最大的局部抗炎作用,同时使血药浓度及全身不良反应最小。关节腔注射糖皮质激素与安慰剂相比能有效缓解疼痛及改善患者全身情况,其注射1周后的效果最明显,超过4周时的疗效较透明质酸差;其长期疗效不确切,且重复使用存在争议,因其会导致关节囊和囊周组织钙化、皮肤萎缩及褪色、关节破坏和软骨退变等,同时会引起一过性血糖升高。
    透明质酸为一种糖胺聚糖,可润滑关节,吸收振荡,可作为细胞外基质中蛋白多糖的支架,在健康成年人的关节液中,其浓度为2.5~4.0 mg/ml,而在OA患者,其浓度会减少至50%。药用透明质酸可分为高和低分子量产品,目前认为前者疗效更佳,而后者疗效与安慰剂比较无差别,但临床证据不充足;每周2 ml,持续使用3周的治疗方法与单次使用相比,疗效更明显。de Campos等研究报告,将1 ml糖皮质激素加入透明质酸注射液内,可提高透明质酸的治疗效果,但不增加不良反应;这种作用仅在注射后1周内发挥。
    Trigkilidas和Anand指出没有足够的证据证实关节腔注射透明质酸能有效治疗关节炎,其疗效较安慰剂稍强,作用仅可维持至停药后8周。由于透明质酸的制备多采用鸡冠和链球菌发酵而得,所以需注意其副产品的潜在问题,如过敏及毒性反应。
六、血液及细胞制剂
    经特殊处理的自体血清[autologous conditioned serum,ACS,也称欧凯疗法(Orthokine)]是在20世纪90年代出现的血液制品,用于治疗OA。其制备过程为,采集患者静脉血,置于含有硫酸铬注射器内,在37 ℃的环境中培育24 h后,用离心机分离、过滤,即可获得ACS。ACS富含白细胞介素⁃1受体抑制物,可与关节腔内的相应受体拮抗,抑制白细胞介素⁃1的促进OA恶性进展作用。已有动物模型证实,其能提高关节功能,减少关节软骨纤维化、滑膜增生及出血。
ACS的不良反应包括注射后关节暂时性疼痛及关节感染,但例数均较少。因此,ACS还需进一步深入探索。富血小板血浆(platelet⁃rich plasma,PRP)来源于人体自身静脉血,采集后进行离心,分层后吸取血小板沉积层血浆即可得到PRP,其中的血小板浓度为静脉中的3~5倍。
    血小板细胞被激活后释放出大量生长因子和细胞因子,可促进损伤组织的愈合,刺激关节软骨自行修复。尽管已有大量的基础研究验证,关节腔注射PRP能有效促进软骨损伤及退变修复,但其临床证据仍不足,目前已发表的临床研究结果大多非随机对照设计。一篇Meta分析认为,与安慰剂和透明质酸比较,关节腔注射PRP可更有效提高关节功能,且这种疗效可持续至注射后1年,关节软骨损伤或退变越轻效果越好;作者指出,未使用激活剂、注射剂量<2.0 ml和采用单次离心制备的PRP效果不好。PRP注射治疗膝OA的不良反应主要为与关节穿刺、注射相关的暂时性疼痛、肿胀,但无严重不良反应。
    间质干细胞(mesenchymal stem cells,MSCs)来源于发育早期的中胚层和外胚层低度分化细胞,具有自我增殖及多向分化的功能。Sakaguchi等研究显示,滑膜来源的MSCs有更好地向软骨与骨组织、脂肪组织分化的潜能,但因骨髓来源的MSCs更易获得,故临床上常抽取骨髓进行MSCs的分离、提取。骨髓MSCs可分为未经培育和培育两种作用形式,前者是将采集到的骨髓经过处理(如离心)去除其中的血浆、红细胞及血小板后,骨髓中大部分的MSCs即存在于剩余的有核细胞中,虽然其含有的MSCs数量较低,但其中的其他细胞成分可通过自分泌或旁分泌作用相互影响,有利于MSCs的增殖及分化;未经培育的MSCs进一步处理,培育传代后就可获得培育MSCs,其中的MSCs数量多,但却存在培育过程中污染、基因突变、细胞转化及MSCs的分化能力降低的风险。
    MSCs可作为一种富含干细胞的注射剂,可经关节腔注射使用,适用于局灶、级别低、早期OA患者;亦可将其接种于支架上,经外科切开暴露病灶后植入,适用于缺损大、软骨下骨暴露的缺损。MSCs存在归巢现象,由病损部位表达的趋化因子和干细胞表达的相应配体介导,MSCs能自主迁移、聚集至损伤、炎症区域,将其注射入关节腔内,将会归巢至软骨损伤区域,在此区域特定的微环境下,自身分泌生长因子及细胞因子(如骨形成蛋白)诱导分化为软骨细胞,并分泌细胞外基质构成透明软骨,达到修复效果。动物模型研究显示,其能更快恢复损伤前运动水平,缓解疼痛,改善软骨退变,减轻滑膜炎症;在临床研究方面,Jo等报告脂肪源性MSCs的研究结果,提示关节腔注射高浓度的MSCs(1.0×108/L)的OA患者,6个月后的WOMAC评分更低,软骨缺损面积减少而修复软骨的体积更大,HE染色提示为透明软骨样的修复组织;而另一随访2年的12例患者中,其疼痛评分及MRI(T2 mapping)均为良好结果;仅有的一篇多中心临床随机对照试验,局灶软骨缺损的OA患者接受胫骨截骨及微骨折术后,取骨髓来源的MSCs 2 ml关节腔注射(对照组为透明质酸),2年随访提示MSCs 组在临床功能评分及MRI Mocart评分更高。可见,关节腔注射MSCs对膝关节软骨疾病或许有很好的治疗效果,但这尚处于初始阶段。关于这种治疗手段的安全性研究,Peeters等综合目前文献认为,该治疗手段虽然安全,但仍需谨慎研究,因为有4例患者发生严重的不良反应,即感染、肺栓塞、肿瘤。
七、其他尚处于研究阶段的药物
    抗骨质疏松治疗可有效改善膝OA症状及延缓进展,其理论依据为,早期可观察到OA患者软骨下骨及软骨间的分子连接遭到破坏,软骨下骨再吸收明显,如软骨下骨再吸收程度增大至不能支撑其覆盖软骨时,会加速OA进展。据此,二膦酸盐类抗骨质疏松药物,可抑制破骨细胞的活性,抗骨吸收以改善软骨下骨的病理改变,保护关节软骨,但临床证据不足,目前仍处于研究阶段。诱导性一氧化氮合成酶可促进产生更多自由基一氧化氮,介导炎性反应过程,导致生成大量的针对软骨细胞及其基质的水解酶,使其崩解。
    因此,使用NOS抑制剂有望逆转关节炎退变。老年人软骨细胞中的线粒体也会出现相应老化,导致线粒体功能障碍和DNA损伤,增加促进炎性反应的细胞因子生成,诱导COX⁃2的合成,可使软骨细胞出现氧化应激、凋亡、基质分解、软骨钙化。因此,积极锻炼、改善线粒体代谢的药物(如白藜芦醇)有助于延缓关节软骨的退变。基质金属蛋白酶可使软骨组织中的胶原分解,大多炎性细胞因子可促进其合成和提高其活性,从而加重关节软骨组织的损伤,而基质金属蛋白酶拮抗剂可对抗这种损伤。
    目前,我国OA患者超过1亿,疼痛、关节僵硬伴随始终,且OA是一种慢性进行性加重疾病,致残率很高。现今OAR⁃SI指南中列出的非手术处理方法达30多种,却无一能使退变、损伤的关节软骨修复至生理状态。保守治疗是治疗膝OA的基础方法,使用得当,可提高患者生活质量,推迟关节置换年龄,避免关节翻修的再次手术痛苦。因此,掌握各种保守治疗方法的作用机制、临床疗效特点及其注意事项,至关重要。
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